期刊：Cell Metabolism

題目：Genetics-nutrition interactions control diurnal enhancer-promoter dynamics and liver lipid metabolism

作者團隊來自廈門大學、貝勒醫學院、賓夕法尼亞大學等多個研究機構，研究聚焦于遺傳與營養如何協同調控晝夜節律基因表達與肝臟脂質代謝，提出非經典節律調控因子（如ESRRγ）在基因-環境交互中發揮關鍵作用，為個體化晝夜節律醫學（precision circadian medicine）提供理論基礎。

一、研究背景

1. 晝夜節律與代謝健康

- 晝夜節律（circadian rhythm）是生物體適應晝夜變化、維持代謝穩態的核心機制。

- 晝夜節律紊亂（如倒班、熬夜）與肥胖、脂肪肝、糖尿病等代謝疾病密切相關。

- 傳統研究多聚焦于核心鐘基因（如BMAL1、CLOCK、PER等），但非經典節律調控因子的作用尚不清楚。

2. 遺傳變異與環境交互（G×E）

- 人類基因組中存在大量與代謝性狀相關的SNP，但大多數位于非編碼區（如增強子、啟動子），其功能機制不明。

- 晝夜節律基因表達是否存在個體遺傳差異？這些差異是否受營養等環境因素調控？這是本研究試圖回答的核心問題。

3. 增強子-啟動子互作（E-PI）與表觀遺傳

- 增強子活性與節律性基因表達密切相關，其動態變化可響應營養挑戰。

- 核心時鐘蛋白（如BMAL1、REV-ERBα）可通過調控E-PI來影響基因轉錄節律。

- 然而，非經典時鐘調節因子在E-PI中的作用，尤其是在病理狀態下，尚不清楚。

二、研究設計

 1. 研究模型

- 人類數據：GTEx項目中的肝臟RNA-seq數據，結合基因型信息，分析基因型-節律表達關系。

- 小鼠模型：

  - 兩個不同遺傳背景小鼠品系：C57BL/6J（B6）與129S1/SvImJ（129Sv）

  - 飲食干預：正常飲食（NC）與高脂飲食誘導肥胖（DIO）

  - 每4小時采集肝臟樣本，進行轉錄組、增強子-啟動子互作（E-P interaction, E-PI）、ChIP-seq、代謝組、脂質組等多組學分析

三、主要研究結果

1. 人類遺傳變異導致個體特異性節律基因表達

- 利用GTEx數據庫，研究者發現：

  - 3,962個基因的表達節律與特定基因型相關；

  - 僅97個基因的節律性與遺傳變異無關；

  - 例如，*PLIN2*（脂滴形成關鍵基因）僅在攜帶特定SNP（rs578602）的AA基因型個體中呈現節律性表達。

- 這些節律基因富集于脂代謝通路，且相關SNPs位于活躍的增強子和啟動子區域。

2. 不同遺傳背景小鼠的節律轉錄組差異

- 使用C57BL/6J（B6）和129S1/SvImJ（129Sv）小鼠：

  - 兩品系之間存在約520萬個SNP差異；

  - 129Sv小鼠中節律性轉錄本更多；

  - 差異節律基因富集于脂代謝、內質網蛋白處理、膽汁酸合成等通路；

  - 人與小鼠保守的節律基因在代謝通路中呈現相反的相位，提示物種間節律調控的差異。

3. 遺傳與營養互作調控節律基因與代謝過程

- 高脂飲食（DIO）誘導的肥胖模型中：

  - 超過80%的節律轉錄本和E-PI受遺傳背景與營養互作調控；

  - 僅3.8%的轉錄本（如核心時鐘基因）在所有條件下均保持節律；

  - 互作調控的基因涉及甘油三酯合成、尿素循環、Keap1-Nrf2通路等。

4. 增強子-啟動子動態互作（E-PI）介導G×E效應

- 使用ChIA-PET技術繪制E-PI圖譜：

  - 80.8%的節律性E-PI受遺傳與DIO互作調控；

  - SNP富集于品系特異的E-PI區域；

  - ESRRγ（雌激素相關受體γ）是調控這些互作的關鍵轉錄因子。

5. ESRRγ介導遺傳背景特異性節律響應

- ESRRγ ChIP-seq顯示：

  - ESRRγ結合位點與H3K27ac-associated E-PI高度重疊；

  - 肝臟特異性敲除Esrrγ破壞68%的E-PI環路；

  - 例如，Plin2的節律性表達在129Sv小鼠中依賴ESRRγ。

- 功能上：

  - Esrrγ 敲除導致DIO小鼠肝臟甘油三酯積累；

  - 調控脂滴大小節律（僅在129Sv中存在）；

  - 影響脂類（如甘油三酯、磷脂）和代謝物（如尿素、纈氨酸）的節律性。

6. 人類節律相關遺傳變異與E-PI及代謝性狀關聯

- 在MAFLD（代謝相關脂肪肝）患者肝臟中進行Micro-C分析：

  - 節律相關SNPs（rGVs）富集于E-PI區域；

  - 這些SNPs位于ESRRγ、HNF4α、PPARα等TF結合 motif 中；

  - rGVs與脂肪肝、高脂血癥、膽固醇代謝等疾病顯著相關；

  - LDSC回歸分析顯示rGVs對脂質相關性狀的遺傳貢獻顯著。

四、研究結論與意義

1. 科學結論

- 遺傳變異通過影響增強子-啟動子互作（E-PI），調控外周組織（如肝臟）的晝夜節律基因表達；

- 遺傳與營養互作共同調控80%以上的節律基因和E-PI；

- ESRRγ作為關鍵的非經典時鐘調節因子，介導了遺傳背景特異性的節律響應；

- 人類中與節律表達相關的SNPs富集于E-PI區域，并與脂代謝疾病風險顯著相關。

2. 科學意義

- 首次系統揭示了遺傳-營養-節律三者互作的分子機制；

- 提供了時間維度的G×E互作模型，解釋了個體間代謝疾病易感性的差異；

- 為精準時間醫學（chronotherapy）提供理論基礎，提示應根據個體遺傳背景優化飲食和用藥時間。

3. 臨床與轉化價值

- 解釋了為何某些時間限制進食（TRE）或時間用藥策略在不同人群中效果不一致；

- 提示未來應在臨床試驗中考慮遺傳背景，推動個體化時間治療策略的發展；

- ESRRγ可作為治療代謝疾病（如脂肪肝、高脂血癥）的潛在靶點。

4. 研究局限性

- 主要聚焦脂代謝，其他代謝通路（如膽汁酸、氨基酸代謝）的節律性也受G×E調控，值得進一步研究；

- 微生物組、酒精等其他因素可能也參與調控，未來需多器官聯動研究。