一、 研究背景：腫瘤起始細胞的代謝挑戰與未知領域

癌癥研究的核心之一在于理解腫瘤細胞如何應對其復雜的微環境，特別是營養物質的限制。腫瘤起始細胞（Tumor-Initiating Cells, TICs）作為驅動腫瘤發生、發展和復發的核心群體，往往棲息在腫瘤內氧氣和營養物質匱乏的區域。盡管主流觀點認為腫瘤細胞依賴葡萄糖代謝，但TICs如何在這種葡萄糖受限的環境中生存和維持其干性，長期以來是一個未解之謎。現有的研究主要關注于TICs對其他營養物質（如蛋氨酸）的依賴性，而對它們在極端葡萄糖缺乏條件下的代謝策略缺乏深入了解。

此外，飲食干預，尤其是生酮飲食（Ketogenic Diet），作為一種提高脂肪攝入、降低碳水化合物攝入的飲食方式，在多種疾病模型中展現出潛力。然而，其在癌癥治療中的具體機制以及對不同類型癌細胞的影響，尤其是在TICs層面，仍需進一步的闡明。理解TICs如何感知和響應生酮飲食，以及這種響應是否會帶來意想不到的治療窗口，是本研究的重要切入點。

二、 研究結果：酮體代謝的“雙刃劍”與MCT1-CD147軸的揭示

本研究通過一系列精巧的實驗設計，揭示了肺癌TICs在葡萄糖缺乏時，會發生一場關鍵的“代謝轉換”——從依賴葡萄糖轉向利用酮體作為能量和合成前體。

1. TICs的代謝靈活性：從葡萄糖到酮體

· 對葡萄糖的差異化依賴： 研究發現，肺癌TICs與非TICs（即 Bulk 腫瘤細胞）在葡萄糖利用上存在顯著差異。Adh（非TIC）細胞在低葡萄糖環境下生長受限，而TICs在低至中等葡萄糖濃度下（5.5 mM，接近生理水平）生長不受影響，顯示出其對葡萄糖的依賴性較低。 

· 酮體成為低糖環境下的“救星”： 當葡萄糖濃度進一步降低至超低水平（1.4 mM），TICs的增殖受到嚴重抑制。然而，在培養基中添加乙酰乙酸（一種主要的酮體）后，TICs的生長得到顯著恢復，甚至能夠維持其在小鼠體內形成腫瘤的能力。這表明酮體在葡萄糖缺乏時，能夠直接為TICs提供能量和合成原料。

· 生酮飲食的雙重效應：研究發現在小鼠體內進行長期生酮飲食干預，雖然并未顯著影響整體小鼠的健康，卻能夠促進肺癌TICs在腫瘤內的增殖，并增強其腫瘤起始能力。這似乎與直接靶向腫瘤的初衷相悖，但研究者深入分析，發現正是這種飲食干預，創造了TICs對特定代謝通路的依賴性，從而為后續的靶向治療埋下了伏筆。

2. 酮體代謝的下游通路：驅動脂肪合成與維持細胞穩態

· 酮體燃料驅動TCA循環和脂肪合成： 通過代謝組學和同位素示蹤實驗，研究明確了酮體在TICs中的具體去向。13C-標記的β-羥基丁酸能夠有效地標記TCA循環中間產物（如檸檬酸）和多種脂質（如磷脂），證明酮體代謝產生的乙酰輔酶A不僅能進入TCA循環提供能量，還能驅動從頭脂肪酸合成（de novo lipogenesis）。

· 脂質蓄積與能量儲備： TICs表現出比Adh細胞更豐富的脂滴，并且在葡萄糖缺乏時，這些脂滴會被動員使用。酮體補充能夠快速恢復脂滴的豐度，說明TICs能夠靈活地利用酮體進行脂質的合成和儲存，以應對能量和物質的潛在短缺。

· 脂肪酸合成酶（FASN）成為潛在靶點： 由于酮體能夠顯著促進脂肪酸合成，研究者推測，抑制脂肪酸合成過程（如FASN）可能成為一種治療策略。實驗結果支持了這一假設：在酮體補充的低葡萄糖條件下，TICs對FASN抑制劑（cerulenin）的敏感性大幅提高。

3. MCT1-CD147軸：酮體攝取與癌細胞“成癮”的關鍵

· MCT1作為酮體轉運的關鍵： 研究發現，單羧酸轉運體1（MCT1）在TICs中表達上調，并且是酮體攝取到細胞內的關鍵轉運體。

· CD147是MCT1的功能“保鏢”： 令人驚訝的是，敲除CD147（一種伴侶蛋白）導致MCT1蛋白表達下調，且細胞表面MCT1的表達顯著減少，從而阻礙了 13C-β-羥基丁酸的攝取和后續的代謝。這表明CD147對于MCT1的正確折疊、膜定位以及功能至關重要。

· MCT1抑制劑在酮癥飲食下療效顯著： 在小鼠模型中，使用MCT1抑制劑AZD3965，結合生酮飲食，能夠顯著抑制TICs的腫瘤生長。這表明，生酮飲食誘導的對酮體的“依賴性”與MCT1的表達和功能密切相關，使TICs對MCT1的抑制變得更加敏感。

4. CD147作為生物標志物與治療靶點

· CD147的腫瘤起始能力： 通過細胞分選和動物模型實驗，研究證明表達CD147的腫瘤細胞具有更強的腫瘤起始能力，并且其表達水平與腫瘤的侵襲性密切相關。

· CD147在肺癌中的臨床意義： 分析臨床樣本發現，CD147在非小細胞肺癌（NSCLC）患者的腫瘤組織中顯著高于癌旁正常組織，并且其高表達與患者預后不良相關。特別地，在EGFR TKI耐藥的患者中，CD147的表達水平更高，暗示CD147可能與腫瘤的耐藥性和侵襲性增加有關。

三、 研究結論：揭示TICs的代謝重塑與精準治療新策略

本研究的核心結論可以概括為以下幾點：

1. 肺癌TICs具備獨特的代謝適應性： TICs能夠通過激活酮體代謝通路，在低葡萄糖環境下維持生存和腫瘤起始能力，這是其區別于Bulk腫瘤細胞的重要特征。

2. 生酮飲食的雙重作用： 生酮飲食雖然表面上似乎“滋養”了TICs，但其真實作用是創造了一種對酮體代謝的“成癮性”依賴。這種依賴性使得TICs對MCT1-CD147軸的抑制變得異常敏感。

3. MCT1-CD147軸是關鍵的“酮體門戶”：MCT1負責將酮體轉運入細胞，而CD147是MCT1發揮功能不可或缺的伴侶蛋白。阻斷MCT1或破壞CD147的功能，能夠有效抑制TICs的酮體利用，進而損傷其增殖和腫瘤起始能力。

4. 協同治療策略的潛力： 結合生酮飲食和MCT1抑制劑（或FASN抑制劑）的協同治療策略，有望成為治療肺癌的新方向。這種策略利用了TICs在低葡萄糖環境下的代謝漏洞，實現精準靶向。

5. CD147的潛在臨床價值：CD147不僅是MCT1功能的重要調控因子，其在肺癌中的高表達也預示著其可能作為一種預測TICs酮體依賴性和治療響應的生物標志物。

總而言之，這項研究不僅揭示了肺癌TICs在營養限制下的精妙代謝調控機制，更重要的是，它提供了一個基于代謝適應性的“靶向-飲食協同”治療新思路。通過巧妙地利用生酮飲食帶來的代謝“脆弱性”，科學家們為開發更有效的肺癌治療方案開辟了新的途徑。