1. 2022年7月，杭州師范大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在著名期刊REVIEWS上發(fā)表關(guān)于心血管疾病中鐵死亡情況的重要論述。

2.        鐵穩(wěn)態(tài)的維持對于正常的心臟功能至關(guān)重要。越來越多的證據(jù)表明，鐵失衡是許多心血管疾病亞型的共同點(diǎn)。在過去的10年中，鐵死亡被認(rèn)為是介導(dǎo)許多心血管疾病的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展的重要過程。因此，徹底了解心肌細(xì)胞鐵代謝和鐵死亡的調(diào)節(jié)機(jī)制非常重要。本文綜述了心血管中鐵信號傳導(dǎo)與鐵死亡的代謝和分子途徑的關(guān)系。

3.     背景
盡管鐵死亡與其他形式的細(xì)胞死亡方式存在多種不同的表現(xiàn)，但在形態(tài)學(xué)方面，鐵死亡與其他類型的細(xì)胞死亡相比，存在著較為明顯的特征，也成為判斷鐵死亡的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，在存在鐵死亡的細(xì)胞中，沒有出現(xiàn)如程序性壞死和焦亡一樣的細(xì)胞腫脹，細(xì)胞膜上出現(xiàn)空隙進(jìn)而失去完整性；細(xì)胞凋亡過程中染色質(zhì)凝縮及邊緣化、凋亡小體的形成；自噬過程中的雙膜自噬小泡的積累現(xiàn)象。鐵死亡主要表現(xiàn)為線粒體形態(tài)的顯著變化。線粒體形態(tài)是判斷細(xì)胞死亡或存活的一個(gè)重要指標(biāo)，表現(xiàn)在線粒體外膜和折疊成嵴的線粒體內(nèi)膜的形態(tài)變化，研究表明線粒體內(nèi)膜特別容易受到氧化損傷，

因?yàn)樗谋砻娣e大，靠近產(chǎn)生超氧化物的呼吸鏈，磷脂中尤其是心磷脂不飽和脂肪酸含量豐富，外膜相對不容易受到氧化損傷。電鏡下，細(xì)胞啟動鐵死亡后，線粒體整體表現(xiàn)為萎縮，線粒體膜密度增加、線粒體嵴減少、退化或消失、線粒體膜電位明顯降低或消失、外膜破裂等現(xiàn)象，這些是鐵死亡重要且獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征。

圖1  鐵死亡和其他幾種程序性死亡方式的區(qū)別

趙悄雅,常恒瑞,常彥忠.細(xì)胞鐵死亡的形態(tài)學(xué)特征及相關(guān)疾病治療[J/OL].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展:1-13[2022-09-07].DOI:10.16476/j.pibb.2022.0287.

4.         

圖2   鐵死亡的發(fā)生機(jī)制

主要涉及3種代謝途徑

1、鐵代謝途徑。細(xì)胞外的Fe³⁺與轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin, TF）結(jié)合，通過其受體（Transferrin Receptor, TFRC）進(jìn)入內(nèi)體。在酸性內(nèi)體中，Fe³⁺被前列腺六跨膜上皮抗原3（Six-Transmembrane Epithelial Antigen Of Prostate 3, STEAP3）還原為Fe²⁺，并通過二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（Divalent Metal Transporter 1, DMT1）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，形成不穩(wěn)定鐵池（Labile Iron Pool, LIP）。這些分布在細(xì)胞質(zhì)和線粒體內(nèi)非蛋白質(zhì)結(jié)合的氧化還原活性鐵，可用于細(xì)胞的多種生理過程，或經(jīng)分子伴侶多聚結(jié)合蛋白1（Poly(RC) Binding Protein 1, PCBP1）和PCBP2 介導(dǎo)儲存到鐵蛋白中，或通過鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Ferroportin 1, FPN1）從細(xì)胞內(nèi)輸出。鐵吸收增加、鐵儲存減少和限制鐵外流都會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鐵積累，影響細(xì)胞對鐵死亡的易感性。

2、脂質(zhì)代謝途徑。 在鐵死亡過程中，多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acid, PUFAs），尤其是花生四烯酸(AA)和腎上腺酸（AdA），最容易發(fā)生過氧化反應(yīng)，使得脂質(zhì)雙層的化學(xué)和幾何結(jié)構(gòu)被破壞， 膜厚度減少和膜通透性改變，導(dǎo)致細(xì)胞膜的屏障功能和穩(wěn)定性被破壞，并形成膠束。酰基輔酶A （CoA）合成酶長鏈家族成員4（Acyl-CoA Synthetase Long Chain Family Member 4, ACSL4）催化游離AA或AdA與CoA 結(jié)合分別形成衍生物AA-CoA或AdA-CoA，隨后，在溶血磷脂酞膽堿酞基轉(zhuǎn)移酶3（Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 3, LPCAT3）的催化作用下，與膜磷脂酞乙醇胺(Phosphatidyl Ethanolamine, PE)反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物PE-AA和PE-AdA 可以通過脂肪氧化酶的作用進(jìn)行酶促氧化，也可以以非酶促方式通過自動氧化形PE-AA-OOH，兩者最終都會影響PUFAs的生物合成和重塑，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。雖然脂質(zhì)過氧化代謝在細(xì)胞鐵死亡中的具體作用尚無定論，但研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗脂類氧化劑可抑制細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，這也證明了脂質(zhì)過氧化物在細(xì)胞鐵死亡中的重要作用。

3、谷胱甘肽代謝途徑。GPX4是GPXs家族中的一種硒依賴性抗氧化酶，對磷脂和膽固醇?xì)溥^氧化 物具有高度特異性的親和力。GPX4以消耗GSH為代價(jià)將膜結(jié)合的磷脂氫過氧化物還原為經(jīng)基磷脂，從而防止膜損傷。GPX4的獨(dú)特作用使其成為鐵死亡的中樞抑制因子。

5.        心臟鐵和血紅素的代謝調(diào)節(jié)鐵死亡

圖3  心臟鐵和血紅素的代謝調(diào)節(jié)鐵死亡

心肌細(xì)胞對鐵的攝取依賴于與其受體轉(zhuǎn)鐵蛋白受體蛋白1（TFR1）結(jié)合的二鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）的內(nèi)吞作用。鐵可以從內(nèi)溶酶體的TF中釋放，在金屬還原酶STEAP3介導(dǎo)的還原后，通過自然抗性相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白2（Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 2, NRAMP2）輸出到細(xì)胞質(zhì)中。過量的鐵要么與鐵蛋白重鏈（Ferritin Heavy Chain, FTH）結(jié)合，要么通過鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FPN）運(yùn)送出去。此外，鐵還可以通過核受體共激活因子4（Nuclear Receptor Coactivator 4, NCOA4）介導(dǎo)的鐵蛋白自噬，從FTH中降解釋放出來。鐵主要用于合成線粒體中的鐵硫（Fe-S）簇和血紅素。過量的鐵可以儲存在線粒體特異性形式的鐵蛋白（Ferritin Mitochondrial, FTMT）中。

6.        鐵死亡中鐵代謝的相關(guān)因子

7.        鐵死亡相關(guān)疾病的小分子調(diào)節(jié)劑

8.     總結(jié)：鐵死亡主要是由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化反應(yīng)引起的，但參與這一過程的關(guān)鍵因子尚不清楚。過量的游離性鐵離子可導(dǎo)致組織損傷，目前鐵螯合治療已被廣泛應(yīng)用于鐵過載相關(guān)心肌病患者的治療當(dāng)中。開發(fā)臨床試驗(yàn)用的鐵死亡特異性拮抗劑是當(dāng)前心血管疾病治療的研究熱點(diǎn)。